上海交大一项科研发现可能为肝癌医治供给新策
来源:格力电器网 发表于2019-07-24 03:25:35 编辑:贾樟柯
摘要: 历时6年,上海交通大学医学院细胞分解和凋亡教育部要点试验室陈国强教授领衔的课题组在多梳蛋白4(Cbx4)经过类泛素(SUMO)化润饰低氧诱导因子1(H

历时6年,上海交通大学医学院细胞分解和凋亡教育部要点试验室陈国强教授领衔的课题组在多梳蛋白4(Cbx4)经过类泛素(SUMO)化润饰低氧诱导因子1(HIF-1),干涉肝癌安排重生血管生成研讨方面获得立异性发现。近来,该项研讨成果以“Cbx4 Governs HIF-1 to Potentiate Angiogenesis of Hepatocellular Carcinoma by its SUMO E3 Ligase Activity”为题宣布在国际一流学术期刊Cancer Cell(《 癌细胞 》,2019年影响因子约25)。

肝癌的发病率和致死率别离位列国际恶性肿瘤的第五和第三位,在我国更是位居第二位的肿瘤逝世原因,其预后差,容易发作复发及搬运,是影响我国公民健康的严重疾病。经过几十年来的深入研讨,人们对肝癌发作的分子机理有了必定知道,其间,高密度的重生血管生成被以为在肝癌的发作、开展和搬运进程中发挥了重要作用。因而,按捺肿瘤血管生成日趋成为肝癌医治的新战略,但既往研讨中短少特异性按捺重生血管生成的靶点蛋白。

 

 

 

 

陈国强教授领导的科研团队经过检测727例肝癌患者的癌安排样本中Cbx4的表达,发现高表达Cbx4的肝癌患者手术后五年生存期显着低于低表达Cbx4的肝癌患者,由此课题组提出Cbx4是独立判别肝癌患者预后的重要目标。在此根底上,他们进一步发现Cbx4的表达水平与血管内皮成长因子(VEGF)的表达及重生血管密度呈高度正相关,即在多种皮下与原位肝癌试验小鼠模型中,Cbx4高表达促进VEGF的发作、重生血管生成和肿瘤的成长与搬运;反之,按捺Cbx4表达则显着按捺乃至阻挠肝癌细胞在小鼠体内的成长,该发现提醒了Cbx4在肝癌发作开展中的重要作用。

 

上海交大一项科研发现可能为肝癌医治供给新策略

 

 

上海交大一项科研发现可能为肝癌医治供给新策略

 

上海交大一项科研发现可能为肝癌医治供给新策略

 

课题组一起发现,在正常氧浓度下,Cbx4并不调控VEGF的表达。因为低氧是实体瘤细胞成长的一个重要微环境,科研人员开端研讨Cbx4在低氧条件下的潜在效应,发现Cbx4的表达显着添加低氧诱导的VEGF表达,并添加血管内皮细胞构成血管的才能,而当细胞习惯低氧环境的重要调控蛋白——低氧诱导因子-1(HIF-1)的两个组成蛋白(HIF-1a和HIF-1b)表达缺失时,Cbx4对 VEGF发作和血管生成的调控效应彻底损失。 Cbx4是多梳按捺复合体1的一个重要成员,曩昔的研讨标明,该复合物首要经过结合甲基化组蛋白,在表观遗传学水平按捺基因的表达。但是,损失表观遗传功用的Cbx4突变体仍然出现对VEGF表达的调控效应。在此根底上,课题组发现Cbx4作为一个SUMO化润饰的E3连接酶,经过它的第一个类泛素结合结构域(SIM1)相互作用,随后经过第二个类泛素结合结构域(SIM2)发挥SUMO化润饰效应,导致HIF-1a的两个赖氨酸发作SUMO化润饰。科研人员将这种SUMO化润饰形象地称为好像Cbx4给HIF-1a穿上了“铁铠甲”,使得其结合DNA的才能和转录活性明显增强,上调了VEGF的表达,从而促进重生血管的生成和肿瘤搬运。科研人员还进一步发现Cbx4 还调控了低氧反响下其他的靶基因,如红细胞生成素(EPO)、丙酮酸脱氢酶激酶-1(PDK1)等。

 

上海交大一项科研发现可能为肝癌医治供给新策略

 

 

 

该项研讨发现了Cbx4与肝癌患者的生存期密切相关,有望成为临床上判别肝癌预后的目标;一起发现Cbx4经过其SUMO化连接酶的活性调控肝癌的重生血管生成,提示开展靶向Cbx4的SUMO E3连接酶活性的药物或许为肝癌的医治供给新的战略;此外还发现Cbx4调控了低氧反响中许多靶基因的表达,提示其或许也在与低氧反响相关的其它疾病如动脉粥样硬化、糖尿病中发挥作用,为这些疾病的根底及临床研讨供给了方向。

 

 

 

上海交大一项科研发现可能为肝癌医治供给新策略

 

 

该项作业悉数由交大医学院科研人员在国内独立完结,在职责作者陈国强的精心指导下,由他的博士研讨生李杰和中国科学院上海生命科学研讨院-上海交通大学医学院健康科学研讨所徐颖副研讨员等历时6年完结。一起,在临床样本的收会集得到广西右江民族医学院和上海交大医学院隶属仁济医院的龙喜带和夏强教授的大力支撑。陈国强课题组长时间致力于HIF-1的表达调控和靶基因辨认,此次研讨成果是在低氧和HIF-1经过其非转录机制有用诱导白血病细胞分解等方面获得系列立异性和系统性发现后的又一重要发展。该项作业也得到国家自然科学基金要点项目和国家科技部严重科学方案的支撑。

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